Глава 2. Чем же различались обследованные астматики?

Сразу было ясно, что весь обследуемый контингент будет различаться по тяжести болезни, лечению, которое им было назначено прежде, и по результатам исходной компьютерной спирометрии. И действительно, исходное исследование функции внешнего дыхания выявило, что у 116 пациентов показатели ОФВ₁ были выше 80%, причем 53 человека из этой группы находились в состоянии ремиссии заболевания, 30 – закончили курс лечения таблетированными стероидами (то есть прекратили их прием в течение последних 2-3 недель), а 33 субъекта получали постоянно пероральные или ингаляционные стероиды. У остальных 280 пациентов величина ОФВ₁ составляла 80% и ниже, и они находились в обострении заболевания, несмотря на то, что 76 из них также постоянно получали пероральные и ингаляционные стероиды. Исходно все больные были распределены на группы в зависимости от состояния ФВД: а) ОФВ₁ выше 80%, б) ОФВ₁ – от 61 до 80%, в) ОФВ₁ – от 41 до 60% и г) ОФВ₁ – 40% и ниже. Результаты фармакологического тестирования и обратимость бронхиальной обструкции в этих группах больных приведены в таблице.

Таблица. Показатели ФВД, результаты фармакологического тестирования
и обратимость бронхиальной обструкции у обследованных (X±m)

* – p<0,05, ** – p<0,01, *W – p<0,05; группы б, в, г, по сравнению с группой а.

Как видно из данных этой таблицы, по мере прогрессирования заболевания, на фоне снижения ОФВ₁, ответ на беротек возрастает, однако обратимость бронхиальной обструкции в ответ на ингаляцию бронхорасширяющих препаратов снижается. Что касается ответа на адреналин, то при таком распределении пациентов он не превысил 10% от должных значений ни в одной из групп обследуемых. Для дальнейшего анализа все пациенты были распределены на группы в зависимости от величины ОФВ₁ и ответа на адреналин.

Таблица. Результаты обследования больных при распределении
по величине ОФВ₁ и ответу на адреналин (X±m)

** – p<0,01, * – p<0,05, *W – p<0,05; 2, 3 и 4-я группы по сравнению с 1-й; 5, 6 и 7-я по сравнению с 4-й группой.

Как видно из данных этой таблицы, в первые три группы вошли субъекты с величиной ОФВ₁>80% и различным ответом на адреналин: 1-ю группу составили пациенты со значимым (более 10% от должных значений) приростом показателя МОС_25-75; во 2-й группе, наоборот, наблюдалось снижение МОС_25-75 после ингаляции адреналина; в 3-й группе отсутствовал (то есть составлял менее 10% от должных значений) ответ на адреналин. При этом во всех трех первых группах наблюдался значимый положительный ответ на беротек. Изменения ОФВ₁ после ингаляции этих фармакологических препаратов не являются значимыми и не учитывались, так как они не превышали 10% от должных значений.
В 4, 5, 6 и 7-ю группы вошли субъекты с величиной ОФВ₁ 80% и менее. Ответ на адреналин у них также был различным: 4-ю и 5-ю группы составили пациенты с отсутствием значимого ответа на адреналин. Различие состояло только в наличии у обследованных 5-й группы значимого (свыше 10 прироста ОФВ₁ и МОС_25-75 на беротек. В 6-й группе выявлен значительный положительный ответ на адреналин как по ОФВ₁, так и по МОС_25-75. В 7-й группе в ответ на ингаляцию адреналина отмечено снижение как ОФВ₁, так и МОС_25-75.
Клиническая картина после ингаляции адреналина у пациентов 6-й и 7-й групп была совершенно противоположной. У больных 6-й группы ингаляция адреналина вызывала субъективно большее (по сравнению с беротеком) облегчение дыхания. А у 30 пациентов это сопровождалось даже откашливанием 10-20 мл мокроты. У больных 7-й группы после ингаляции адреналина начинался сильный кашель с последующим развитием экспираторной одышки и появлением дистанционных (слышимых на расстоянии) хрипов. Причем у 20 человек из этой группы после ингаляции адреналина и проведения повторного спирометрического исследования развились приступы удушья, которые удалось снять только внутривенным введением 240 мг эуфиллина и 90 мг преднизолона. Эти же пациенты отмечали, что на фоне ингаляции адреналина у них появлялось желание откашлять мокроту, однако сделать это не удавалось, а через некоторое время у них появлялось затруднение дыхания. Что касается ответа на беротек, то он был явно положительным во всех группах обследованных, кроме 4-й.
Полученный результат обследования больных 4-7-й групп можно представить более просто – в виде следующей диаграммы.

Рис. Реакция бронхиального дерева на беротек и адреналин:
исх ФВД% – исходные показатели (МОС_25-75); % бер и % адр – изменение показателя в % после ингаляции беротека и адреналина соответственно

На рисунке можно увидеть, что в первом случае отсутствует сколь-либо значимый положительный ответ как на беротек, так и на адреналин; во втором – ответ на беротек положительный, а на адреналин отсутствует; в третьем – выявляется положительный ответ на оба препарата, а в четвертом – на фоне положительного ответа на беротек – ответ на адреналин становится отрицательным (а у больного при этом развивается затруднение дыхания или даже приступ удушья). Кроме того, из данных предыдущей таблицы видно, что средняя величина длительности заболевания была минимальной в первой группе обследуемых и максимальной в последней.
Полученные результаты демонстрируют, что больные астмой различаются не только по степени нарушения функции внешнего дыхания, но и по ответам бронхиального дерева на беротек и адреналин, результаты которых являются совершенно разнонаправленными.
Интерес представляет и тот факт, что по индивидуальным особенностям, привычкам и проводимому лечению все эти группы были достаточно однородны.

Таблица. Индивидуальные особенности больных обследованных групп

Возник закономерный вопрос: каково же различие в механизме положительного и отрицательного действия адреналина? Для выяснения этого вопроса 30 пациентов 6-й и 21 пациент 7-й группы были обследованы параллельно с селективным противоотечным препаратом – нафтизином. Ведь известно, что в отличие от адреналина нафтизин не оказывает бронхорасширяющего действия, но способен снимать отек слизистой оболочки дыхательных путей. Положительный и отрицательный ответы (изменение ОФВ₁) на ингаляцию нафтизина после беротека составили соответственно (Х±m): 15,8±1,68% и -18,6±2,59%. Полученный результат полностью аналогичен бронхиальному ответу у этих пациентов на адреналин.
Итак, полученные результаты свидетельствуют о том, что, во-первых, у одних пациентов ингаляция адреналина после беротека вызывает улучшение, а у других – ухудшение проходимости дыхательных путей. Во-вторых, выяснено, что положительный или отрицательный эффект от ингаляции адреналина связан не с бронхорасширяющим, а с противоотечным действием. В этой связи возникает вопрос: зависима ли реакция бронхиального дерева на адреналин от действия беротека?
Для доказательства независимости ответа на адреналин от ответа на беротек при их последовательной ингаляции из всей массы обследованных были выбраны 21 человек с отсутствием значимого ответа на беротек.

Таблица. Результаты обследования пациентов с отсутствием ответа на беротек
(X±m)

Как видно из этих данных, несмотря на то, что в обеих группах отсутствует бронхорасширяющий эффект от предварительной ингаляции беротека, действие адреналина в одном случае приводит к бронходилатации, а во втором – к бронхоконстрикции. Из этой же таблицы нетрудно заметить, что среднее значение длительности заболевания во второй группе почти в два раза выше, чем в первой. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что бронхиальный ответ на адреналин (после предварительной ингаляции беротека) может проявляться дополнительной бронходилатацией или бронхоконстрикцией различной степени выраженности.
Из полученных результатов совершенно ясно, что положительный и отрицательный эффект адреналина связан с его воздействием на отек слизистой оболочки бронхов: в одних случаях устранение отека приводит к улучшению, а в других, наоборот, – к ухудшению проходимости дыхательных путей. Если вернуться к описанной выше клинической картине, развивающейся у астматиков после ингаляции адреналина, и проанализировать все симптомы, то оказывается, что они проявляются в определенной последовательности в двух вариантах: а) кашель продуктивный – с отхождением мокроты и облегчением дыхания или б) кашель непродуктивный и последующее затруднение дыхания.
В этой связи представлялось интересным: есть ли какие-либо различия по степени нарушения экспекторации у пациентов с неодинаковым ответом на адреналин? Для выяснения этого вопроса у 75 больных, входящих в 4, 5 и 6-ю группу была определена величина времени экспекторации Техр. Что касается 1, 2, 3 и 7-й групп, то определение величины Техр у них не проводилось, так как количество откашливаемой в течение дня мокроты у них не превышало 30 мл. Результаты этого обследования представлены в следующей таблице.

Таблица. Величина времени экспекторации (Техр) в зависимости от ответа на беротек и адреналин
(X±m)

** – p<0,01; 5-я и 6-я группы по сравнению с 4-й.

Как видно из приведенных данных, наиболее выраженные нарушения экспекторации выявлены у больных 4-й группы, а наименее выраженные – в 5-й. Согласно приведенной выше классификации, нарушения экспекторации в 4-й, 6-й группах соответствуют II и I степени тяжести, а в 5-й группе 0 – степени (то есть отсутствуют). Что же это означает? В 5-й группе обследованных время полного выведения окрашенной гемоглобином слизи не превысило в среднем 30 ч, то есть практически все количество накапливающейся в течение суток слизи эвакуируется из дыхательных путей за этот же период времени. Совершенно иная картина наблюдается в 4-й и 6-й группах, где время экспекторации значительно превысило величину 24-30 ч. Это означает, что количество скапливающейся в легких слизи значительно превышает выводимое за сутки ее количество, что приводит к постепенной закупорке бронхиальных ветвей. Причем, как было показано выше, нарушения экспекторации II степени, выявленные в 4-й группе, не могут быть ликвидированы назначением отхаркивающих средств внутрь, поскольку их эффективность не обеспечивает полного очищения дыхательных путей. В подобной ситуации очистить бронхиальное дерево можно только лишь путем активной эвакуации слизи, например, ингаляциями отхаркивающих средств. В 6-й группе больных наблюдается аналогичная картина с тем лишь отличием, что имеющиеся нарушения соответствуют I степени и, как было показано выше, могут быть устранены назначением пероральных отхаркивающих средств.
Возник и другой вопрос: зависит ли степень нарушения экспекторации от длительности болезни? Для этого был проведен корреляционный анализ, который выявил прямую корреляционную зависимость величины Texp с длительностью заболевания Tзаб (r =0,436, p<0,01) в группе из всех 75 пациентов.
Таким образом, из результатов проведенного анализа можно сделать по крайней мере два заключения. Во-первых, степень нарушения проходимости дыхательных путей и бронхиальный ответ на беротек и адреналин существенно зависят от выраженности нарушений экспекторации. А во-вторых, все эти показатели самым тесным образом – закономерно – связаны с длительностью заболевания: ПО МЕРЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ БОЛЕЗНИ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА ИНГАЛЯЦИЮ АДРЕНАЛИНА СМЕНЯЕТСЯ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ, УХУДШАЕТСЯ ОЧИЩЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ОТ СКАПЛИВАЮЩЕЙСЯ СЛИЗИ, ЧТО, ЕСТЕСТВЕННО, ПРИВОДИТ К СНИЖЕНИЮ ЭФФЕКТА БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ СРЕДСТВ.
Естественно, возник вопрос: как часто встречается положительная и отрицательная реакция бронхиального дерева на адреналин? И дальнейший анализ результатов обследования был направлен именно на уточнение частоты встречаемости положительного и отрицательного ответов на адреналин. С этой целью из 396 обследованных субъектов были отобраны все пациенты с положительным (ReОФВ₁ – от +1 до +19%; ReМОС_25-75 – от +1 до +38 и все с отрицательным (ReОФВ₁ – от -1 до -48%; ReМОС_25-75 – от -1 до -48 ответами на адреналин, независимо от их значимости. Полученные результаты приведены в таблице.

Таблица. Количество пациентов с положительным и отрицательным
ответами на адреналин (X±m)

Как видно из этих данных, у 177 пациентов был выявлен положительный и у 133 – отрицательный ответ на адреналин, что составило 44,7 и 33,6% от всех обследованных соответственно. Из данных этой таблицы также видно, что по исходному состоянию функции внешнего дыхания и ответу на беротек эти группы достоверно не различались. Совершенно понятно, что положительный ответ на адреналин является благоприятным вследствие уменьшения степени бронхиальной обструкции и улучшения проходимости дыхательных путей. Что же касается отрицательного действия адреналина, то вследствие его неблагоприятного влияния на проходимость бронхиального дерева появляется необходимость более детального анализа. В этой связи принципиальным является вопрос: КТО ЖЕ ИЗ БОЛЬНЫХ АСТМОЙ И В КАКОЙ СТЕПЕНИ НАИБОЛЕЕ ПОДВЕРЖЕН ОТРИЦАТЕЛЬНОМУ ОТВЕТУ НА АДРЕНАЛИН?
Чтобы найти ответ на этот вопрос, все пациенты с отрицательным ответом на адреналин были распределены по разным группам. Анализ проводился по следующим признакам: пол (мужчины и женщины); постоянный прием кортикостероидов (да или нет); курение (курящие, некурящие, бывшие курильщики); непереносимость аспирина и других НСПП (есть или нет); характер микробной инфекции в бронхиальном дереве (Грам+ или Грам-); уровень общего Ig E в сыворотке крови (нормальный или высокий). Зависимость величины отрицательного ответа на адреналин от пола астматиков представлена в таблице.

Таблица. Величина отрицательного ответа на адреналин в зависимости от пола субъектов
(X±m)

Как видно из приведенных данных, величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции достоверно выше в группе женщин. Корреляционный анализ выявил наличие прямой зависимости величины отрицательного ответа на адреналин с длительностью заболевания (r =0,298, р<0,05) и возрастом (r =0,357, р<0,05), но только в группе мужчин. А вот у женщин подобной закономерности не выявлено.
Как влияет прием кортикостероидов на величину стимулированной адреналином бронхоконстрикции?

Таблица. Величина отрицательного ответа на адреналин у больных,
не принимающих и принимающих постоянно стероиды (X±m)

Статистический анализ в группах субъектов, не принимающих и принимающих постоянно стероиды, демонстрирует любопытный факт: величина отрицательного ответа на адреналин у последних достоверно выше. Корреляционный анализ у этих пациентов не выявил каких-либо закономерностей.
Зависит ли степень стимулированной адреналином бронхоконстрикции от курения? Результат оказался довольно неожиданным.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у некурящих, курящих и бывших курильщиков (X±m)

*W – p<0,05; некурящие и бывшие курильщики по сравнению с курящими.

Как видно из данных таблицы, наибольшая величина отрицательного ответа на адреналин наблюдается в группе бывших курильщиков, а наименьшая – в группе постоянных курильщиков. Корреляционный анализ данных в группе бывших курильщиков выявил прямую зависимость величины стимулированной адреналином бронхоконстрикции с длительностью курения (r =0,405, p<0,05) и количеством ранее выкуриваемых сигарет (r =0,403, p<0,05).
В группе курильщиков выявлена, наоборот, обратная корреляционная связь (r =-0,730, p<0,01) между величиной стимулированной адреналином бронхоконстрикции и количеством выкуриваемых сигарет. А вот какой-либо корреляции с длительностью курения выявлено не было.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у больных с непереносимостью НСПП и без нее (X±m)

Статистический анализ данных у пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов выявил, что отрицательный ответ на адреналин у них достоверно выше, чем у субъектов, которые хорошо переносят любые НСПП. Корреляционный анализ не выявил каких-либо закономерностей.
Интересными оказались данные статистического анализа у больных с различными результатами бактериологического исследования мокроты.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у больных с различными бактериологическими анализами мокроты (X±m)

Так, выяснилось, что у пациентов с грамотрицательными бактериями, высеваемыми из мокроты (представленными E. Coli), величина бронхоконстрикции на адреналин в среднем в 1,5-2,0 раза выше, чем у субъектов с высеваемыми из мокроты грамположительными кокками (представленными Staph. aureus и Str. viridans). Длительность же заболевания у астматиков с грамотрицательной инфекцией была достоверно короче почти в два раза.

Таблица. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
у больных с различным уровнем общего IgE в сыворотке крови (X±m)

Сравнительная оценка стимулированной адреналином бронхоконстрикции у лиц с низким и высоким уровнем общего Ig E в сыворотке крови показала, что у последних она достоверно выше. Анализ зависимости отрицательного ответа на адреналин выявил наличие прямой корреляции (r =0,597, p<0,05) с уровнем общего Ig E.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции зависит от многих факторов. Возник закономерный вопрос: обратима ли она каким-либо образом и насколько? С этой целью 43 пациентам с развившейся после ингаляции адреналина бронхоконстрикцией различной степени – от слабой (менее 10 до выраженной (от 11 до 26 было проведено дополнительное тестирование с холинолитиком – атровентом. Результаты фармакологических тестов с атровентом представлены в следующей таблице.

Таблица. Обратимость стимулированной адреналином бронхоконстрикции
после ингаляции атровента (X±m)

Как видно из данных этой таблицы, слабая бронхоконстрикция на адреналин полностью обратима атровентом, а сильная бронхоконстрикция не обратима ингаляцией этого препарата.
Итак, в результате проведенного анализа выясняется, что степень бронхоконстрикции на ингаляцию адреналина выше у женщин, чем у мужчин; у бывших курильщиков по сравнению с курящими и некурящими субъектами; у астматиков с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов в сравнении с лицами, переносящими эти лекарства, а также у больных с высоким уровнем иммуноглобулина класса E и грамотрицательной инфекцией в бронхиальном дереве. В ряде случаев выраженность отрицательного ответа на адреналин зависит от длительности болезни. Если отрицательный ответ на адреналин незначителен (слабая бронхоконстрикция), он устраняется холинолитиком – атровентом. Выраженный отрицательный ответ на ингаляцию адреналина (сильная бронхоконстрикция) атровентом не устраняется.
Таким образом, коротко подвести итог проведенному обследованию и анализу можно следующим образом: последовательная ингаляция беротека и адреналина в бронхиальное дерево астматика приводит к разнонаправленным ответам, зависящим от ряда объективных и субъективных особенностей. Каким же образом они связаны с эволюцией астмы? Этот вопрос мы обсудим после анализа результатов лечения.